MITO-FORCE

Mitochondriële therapie om het hart te versterken

MITO-FORCE

Het hart is de motor van het menselijk lichaam; een continu werkende pomp die andere organen en weefsels van energie voorziet. Omdat het hart altijd aanstaat is het sterk afhankelijk van een continue toevoer van voedingsstoffen zoals suikers en vetten. Deze voedingsstoffen worden door mitochondriën, de energiefabrieken van de cel, omgezet in de brandstof ATP. Mitochondriën verzorgen niet alleen de energieproductie, maar zijn ook betrokken bij een groot aantal andere essentiële processen zoals het calciummetabolisme, celgroei en celdood.

Mitochondriële defecten in hartfalen
In patiënten met hartfalen raken mitochondriën beschadigd door schadelijke zuurstofradicalen en zijn ze minder goed in staat om voedingsstoffen op te nemen. Hierdoor schiet de ATP productie tekort en is het hart niet langer in staat om genoeg bloed rond te pompen om aan de vraag van het lichaam te voldoen. Het falende hart wordt dan ook vaak vergeleken met een ‘motor zonder brandstof’. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze mitochondriële defecten zijn nog niet opgehelderd en we kunnen dit nog niet voorkomen of genezen. Wij geloven dat een behandeling die specifiek gericht is tegen mitochondriële dysfunctie een unieke mogelijkheid biedt om hartfalen te behandelen. In het MITO-FORCE project gaan we op zoek naar de oorzaak van mitochondriële dysfunctie bij hartfalen, valideren we nieuwe therapeutische aangrijpingspunten en ontwikkelen we nieuwe behandelingen voor mitochondriële dysfunctie bij hartfalen.

Op zoek naar de oorzaak van mitochondriële dysfunctie in hartfalen
Onlangs hebben we ontdekt dat dat mitochondriën bij patiënten met hartfalen verkeerd geprogrammeerd zijn. Herprogrammeren van mitochondriën zou dus een behandeling kunnen vormen voor hartfalen. Via een multi-omnics strategie (transcriptomics, metabolomics, proteomics) hopen wij specifieke fouten in de mitochondriële programmering op te sporen van die hartfalen veroorzaken. We hebben al verschillende fouten ontdekt die als aangrijpingspunt voor therapie kunnen dienen, welke we op dit moment aan het valideren zijn in verschillende experimentele modellen. In ons meest recente onderzoek vonden we dat het mitochondriële eiwit ‘ATPase inhibitory factor 1’ een cruciale rol speelt in het cardiale calcium metabolisme en in de verstoorde groei van het hart.

Mitochondriële controle van spiergroei
Zoals elke spier groeit ook het hart als reactie op belasting. Bij chronische inspanning of zwangerschap is de groei van hartspiercellen in verhouding met de toename in de vaatvoorziening en de mitochondriële dichtheid. De kracht en de energietoevoer nemen hierdoor proportioneel toe en uiteindelijk verbetert het inspanningsvermogen. Bij ziekten zoals hypertensie of hartkleplijden gaat deze coördinatie echter verloren, waardoor de mitochondriële groei afneemt. Wij denken dat het verlies van coördinatie tussen de groei van hartspiercellen en mitochondriële dichtheid bijdraagt aan het energietekort in het hart. In dit onderdeel van MITO-FORCE proberen we beter te begrijpen hoe de toename van de mitochondriële dichtheid onder normale fysiologische omstandigheden wordt gecoördineerd. We geloven dat deze kennis uiteindelijk kan leiden tot nieuwe behandelingen die de mitochondriële dysfunctie in hartfalen kunnen voorkomen. Recent onderzoek toonde dat ‘A-Kinase interacting Protein’ hier mogelijk een cruciale rol in speelt.

Mitochondriële interventies
Nieuwe inzichten uit bovengenoemde onderzoekslijnen zijn natuurlijk pas succesvol als ze worden vertaald naar klinische toepassingen. Dit doen wij bijvoorbeeld door farmacologische interventies te ontwikkelen en vervolgens te testen in diermodellen, die op hun beurt weer als eerste stap dienen voor het opzetten van klinisch onderzoek. Maar ook uit het bestuderen van de werking van bestaande medicijnen kunnen we veel informatie halen. Zo hebben we recent ontdekt dat ‘natrium-glucose-cotransporter 2’ remmers de cardiale functie kunnen verbeteren door het cardiale metabolisme te herprogrammeren richting ketonen. Daarnaast ontdekten we dat orale suppletie van ketonen de hartfunctie kan verbeteren. Deze inzichten worden op dit moment onderzocht in het KETONE-HF project.

Betrokkenen

Principal investigator

Daan Westenbrink

Cardioloog
Team

Rudolf de Boer

Cardioloog

Herman Silljé

Bioloog

Kirsten Nijholt

MD/PhD Student

Pablo Ignacio Sánchez Aguilera

PhD Student

Suzanne Voorrips

Arts-onderzoeker

Internationale samenwerkingen

  • John Walker, Cambridge University, Cambridge, UK
  • Gerald Dorn, University of Washington St. Lois, St. Lois, USA
  • Joan Brown, University of California San Diego, San Diego, USA
  • Daniel Kelly, University of Pennsylvania, Philadelphia, USA

Persberichten en publicaties

Mitochondrial reprogramming induced by CaMKIIδ mediates hypertrophy decompensation.

Westenbrink BD, Ling HL, Divakaruni A, Gray CBB, Zambon AC, Dalton ND, Peterson KL, Gu Y, Matkovich SJ, Murphy A, Miyamoto S, Dorn II GW, Brown JH Circ Res. 2015

view on publisher site

Sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin improves cardiac function in non-diabetic rats with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.

Yurista SR, Silljé HHW, Oberdorf-Maass SU, Schouten E, Pavez Giani MG, Hillebrands J, van Goor H, van Veldhuisen DJ, de Boer RA, Westenbrink BD. Eur J Heart Fail. 2019

view on publisher site

Overexpression of A kinase interacting protein 1 attenuates myocardial ischemia / reperfusion injury, but does not influence heart failure development

Booij HG, Yu H, Tigchelaar W, van Gilst WH, de Boer RA, Sillje H, Westenbrink BD. Cardiovasc Res. 2016

view on publisher site

Ketone Ester Treatment Improves Cardiac Function and Reduces Pathologic Remodeling in Preclinical Models of Heart Failure

Salva R. Yurista, Timothy R. Matsuura, Herman H.W. Silljé, Kirsten T. Nijholt, Kendra S. McDaid, Swapnil V. Shewale, Teresa C. Leone, John C. Newman, Eric Verdin, Dirk J. van Veldhuisen, Rudolf A. de Boer, Daniel P. Kelly, B. Daan Westenbrink. Circ Heart Fail. 2020.

view on publisher site

Press: Ketonenrijk dieet verbetert werking ziek hart

Zieke hartspiercellen blijken duidelijk meer energie te krijgen door de opname van ketonen. Hierdoor verbetert de pompkracht van het hart en neemt een verdere verslechtering van het hart af. Deze ontdekking hebben Groningse en Amerikaanse onderzoekers gedaan, met steun van de Hartstichting. De resultaten zijn van belang voor de meer dan 240.000 hartfalenpatiënten in Nederland. Ze kunnen leiden tot nieuwe behandelmogelijkheden, die de kwaliteit van hun leven sterk kunnen verbeteren. De onderzoeksresultaten zijn verschenen in het wetenschappelijke tijdschrift Circulation: Heart Failure.

Read the article

Press: Ketonenrijk dieet verbetert werking zieke hartspiercellen

Zieke hartspiercellen blijken duidelijk meer energie te krijgen door de opname van ketonen. Hierdoor verbetert de pompkracht van het hart en neemt een verdere verslechtering van het hart af. Dat blijkt uit een onderzoek met proefdieren, onder leiding van UMCG-cardioloog Daan Westenbrink. De onderzoeksresultaten zijn verschenen in het wetenschappelijke tijdschrift Circulation: Heart Failure.

Read the article

Press: Voeding aangevuld met ketonen verbetert werking ziek hart

Een voeding aangevuld met ketonen verbetert de pompkracht van een ziek hart. Hartspiercellen blijken duidelijk meer energie te krijgen door de opname van ketonen. Ze zorgen ervoor dat het hart niet verder verslechtert bij hartfalen. Deze ontdekking deden Groningse en Amerikaanse onderzoekers, met steun van de Hartstichting.

Read the article

External links